Нежелательные Эффекты терапии нестероидными противовоспалительными препаратами



1.1 .Влияние на пищевод

1.2 .НПВП-гастропатия

1.3 .НПВП-энтеропатия

1.4 .Влияние на состояние печени

1.5 .Патология сердечно-сосудистой системы и лечение НПВП

1.5.1.Артериальная гипертензия

1.5.2.Сердечная недостаточность

1.6.Аспирининдуцированные респираторные заболевания

1.6.1.Полипозная риносинусопатия

1.6.2.НПВС-зависимая БА (Аспириновая бронхиальная астма)

1.7.Нефропатии

1.7.1.Острый интерстициальный нефрит

1.7.2.Анальгетическая нефропатия(хронический интерстициальный нефрит)

1.8.Влияние НПВП на ЦНС

1.8.1Синдром Рея у детей

1.9.Прочие побочные эффекты

1.10.Влияние НПВП на концентрацию других препаратов

1.11.НПВП и беременность

Проблема побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов(НПВП) становится все более актуальной. Это связано с возрастающим, обычно безрецептурным (то есть, в сущности, бесконтрольным) применением этих средств.

Более 300 млн человек в мире принимают НПВП ежедневно. В развитых странах длительно лечатся ими 20-30% лиц пожилого возраста. Среди стационарных больных 20% получают НПВП. За год в США выписывается более 70 млн рецептов на НПВП. В то же время в мире более 26 млрд таблеток НПВП в год покупается без рецептов.

В клинике используются следующие эффекты НПВП:

-анальгетическое действие.НПВП не влияют непосредственно на болевые рецепторы. Обезболивающий эффект реализуется опосредованно: блокада экссудации и стабилизация лизосомных ферментов снижают чувствительность рецепторов к химическим раздражителям. Кроме того, реализуется центральное действие НПВП на таламические центры болевой чувствительности(блокада простагландинов Е2 и F2 в ЦНС) с торможением проведения болевых импульсов к коре головного мозга.

-противовоспалительное действие реализуется через угнетение изофермента циклооксигеназы-ЦОГ-2. В норме он присутствует в незначительных количествах. Его уровень повышается при воспалении и аутоиммунных реакциях. При ингибировании ЦОГ-2 нарушается синтез арахидоновой кислоты и накапливаются продукты ее метаболизма. Снижается уровень медиаторов воспаления, прежде всего, “патологических” простагландинов. Блокируется взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами: поэтому улучшается микроциркуляция и появляется фаза экссудации. Некоторые НПВП влияют и на фазу пролиферации, подавляя ситнез коллагена и связанные с ним процессы склерозирования.

-дезагрегантное действие. В клинике для этой цели используется только ацетилсалициловая кислота в малых дозах( до 325 мг аспирина в сутки). Происходит необратимое торможение ЦОГ в тромбоцитах, функция которых подавляется на весь период жизни, т.е. 8-10 дней. Другие НПВП в качестве дезагрегантов не применяются , так как вызывают обратимое угнетение ЦОГ тромбоцитов, -всего на несколько часов.



В реализации побочных действий НПВП решающую роль играет изофермент ЦОГ-1(т.н. “конструктивный изофермент”). В норме он постоянно присутствует в клетках и регулирует синтез простагландинов. Он обеспечивает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, простациклина-в клетках эндотелия и слизистой ЖКТ и ПГЕ2-в почках.

Эти цитопротективные ПГ, участвующие в физиологических процессах, обеспечивают целостность слизистой ЖКТ, функцию тромбоцитов, нормальный почечный кровоток. Поэтому угнетение ЦОГ-1, которое вызывают НПВП, приводит к развитию нежелательных побочных эффектов. Важно соотношение ингибиторов активности ЦОГ-1/ ЦОГ-2. Чем больше эта величина, тем менее селективен препарат и более токсичен- и наоборот. В последние десятилетия в связи с этим проводится интенсивный поиск НПВП с возможно большей селективностью. Несмотря на разноречивость публикаций, условно все НПВП можно разделить на 3 группы:

1. Неселиктивные-сильнее всего блокирующие ЦОГ-1 с наибольшим риском побочных эффектов. Для этой группы характерны т.н. “фармакологические ножницы”: ценный терапевтический эффект сочетается с серьезными побочными эффектами, которые у 5% больных могут угрожать жизни. Сюда относятся:

- производные индолуксусной кислоты (индометацин, метиндол, сулиндак и др.)

-производные фенилуксусной, пропионовой кислоты(вольтарен, диклофенак ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флугали и др.)

-препараты ацетилсалициловой кислоты(аспирин).

2.Преимущественно селективные-с менее выраженными побочными эффектами:

-оксикамы:мелоксикам(мовалис), ксефокам, пироксикам.

-нимесулид (найз).

3.Селективные(коксибы)-с наименьшей частотой побочных эффектов. В России имеется в продаже один препарат этой группы-целебрекс(целекоксиб).

Помимо фактора селективности НПВП, частота их побочных эффектов зависит от следующих факторов риска:

-возраст старше 65 лет

-предшествующая фоновая патология ЖКТ

-АГ,ХСН

-почечная недостаточность

-печеночная недостаточность

-прием высоких доз НПВП

-длительное лечение ими

-интенсивное курение, злоупотребление алкоголем

-сочетанный прием НПВП с кортикостероидами, дезагрегантами, непрямыми антикоагулянтами.

1.1.Влияние на пищевод

Первичное поражение пищевода при лечении НПВП не характерно. Учитывая системное действие НПВП, нужна осторожность при лечении ими больных с ГЭРБ и рефлюкс-эзофагитом, особенно эрозивно-язвенным. Изредка описывалось развитие доброкачественных стриктур пищевода.

В период лечения НПВП больные должны получать средства, уменьшающие проявления ГЭРБ(ингибиторы протонной помпы, мотилиум, координакс, антациды).

1.2.НПВП-гастропатия

НПВП-гастропатия(ГП) в зарубежной литературе обозначается NSAID-gastrophaty(non steroid anti-inflammatory drugs)/ Термин предложили в 1986 г. S. Roth и R.C.Bennet.

НПВП-индуцированную гастропатию необходимо дифференцировать:

-с обострением язвенной болезни, существовавшей(явно или скрыто) у больного до лечения НПВП

-с эрозивно-язвенными острыми поражениями желудка при тяжелых заболеваниях ССС, легких, печени, почек, имеющимися у 10-30% тяжелых соматических больных.

Некоторые авторы включают неязвенные поражение желудка при лечении НПВП в группу”хронического гастрита С” под названием”лекарственнообусловленный хронический гастрит”(Хьюстонская классификация хронического гастрита 1996 года) или даже считают вариантом язвенной болезни(D.Graham, США: “важнейшими причинами развития язвенной болезни я вляются НР и прием НПВП”).

В России язвенные поражения гастродуоденальной области на фоне приема НПВП относят к группе «симптоматических язв» и отделяют от язвенной болезни.

Частота НПВП-ГП составляет у длительно принимающих НПВП 40% и более. Особенно это касается больных с ревматоидным артритом(>60%), остеоартрозом, болезнью Бехтерева, дорсалгиями. Чаще НПВП-ГП развивается у пожилых людей. Язвы 12-перстной кишки у пожилых, как правило, обусловлены не язвенной болезнью , а приемом НПВП. Тяжелые осложнения (кровотечения и перфорации) наблюдаются у 2-3% принимающих НПВП, т.е. в 5 раз чаще, чем в общей популяции. В США-это 70 тысяч больных в год. Каждый 10-й из них погибает.

Чаще вызывают ГП диклофенак и индометацин, а так же дезагрегантная терапия аспирином, несмотря на прием малых доз препарата. Развитие НПВП-ГП является запрограммированным фармакологическим эффектом неселективных НПВП.

В первую очередь страдают защитные факторы. Снижается уровень ПГЕ2, простациклина, липоксина, имеющих цитопротекторное действие. Нарушается 3 уровня защиты:

-предэпителиальный(снижение продукции слизи и бикарбонатов)

-эпителиальный(угнетение прлиферации и регенерации эпителия)

-постэпителиальный(при дефиците ПГ I2??? Страдает функция эндотелия и ухудшаются регионарный кровоток и микроциркуляция )

Имеет значение и активация агрессивных факторов:

-усиливается образование Н+ - ионов и пепсиногена в слизистой, в связи с чем увеличиваются объём и кислотность желудочного сока. Сами НПВП к тому же являются слабыми органическими кислотами.

-увеличиваются агрессивные свойства забрасываемых в желудок при дуоденально-гастральном рефлюксе желчных кислот и лизолецитина.

Что касается роли НР, то полагают, что НПВП и НР являются независимыми факторами язвообразования в желудке. Их синергизм не доказан. Специалисты Института ревматологии РАМН полагают, что устранение НР ничего не дает, а, возможно, и ухудшает результаты лечения НПВП-гастропатии:замедляется эпителизация эрозий и язв.Предполагается прямое подавляющее влияние НПВП на НР. Вопрос о проведении эрадикации НР остается открытым.Все же Маастрихтский консенсунс III(2005г.) рекомендует перед началом длительной терапии НПВП назначать исследование на НР и при положительном результате провести курс эрадикации( с оговоркой, однако, что это скорее всего не может повлиять на развитие НПВП-ГП).

Признаком развивающейся ГП могут быть «малые диспепсические явления» (у 30-40% больных): тяжесть и дискомфорт в эпигастрии, изжога, тошнота, реже-рвота. В целом субъективные симптомы(боли и диспепсия) выражены нерезко: довольно часто имеются «немые» язвы. Неинтенсивность болей связывают с анальгетическим и противовоспалительным действием НПВП. По этой причине до внедрения в практику ФГДС клиницисты не представляли всей серьёзности проблемы. Язвы развиваются быстро, но могут и быстро заживать, не оставляя рубцов и деформаций.

«Коварство» НПВП-ГП, особенно у пожилых людей, состоит в том, что она не может дебютировать внезапным кровотечением(рвота «кофейной гущей», черный стул). Не подозревающие о такой возможности больные несвоевременно обращаются за помощью и поздно госпитализируются. До ¾ из них продолжают прием НПВП уже на фоне кровотечения. Реже дебютным проявлением бывает перфорация.

Я.С. Циммерман и И. Я. Циммерман 2008) предлагают при дифференциальной диагностике язвенной болезни и язв при терапии НПВП-ГП учитывать следующее:

Язвенная болезнь:

-развивается под влиянием генетических, психосоциальных, психоэмоциональных факторов, при ней велика роль НР, курения

-чаще бывает у мужчин молодого и среднего возраста

-чаще язва локализуется в 12-перстной кишке и реже в желудке

-язвенный дефект, как правило, одиночный

-имеет яркую клинику(выраженные боли, диспепсия)

-типичный суточный ритм болей

-хроническое рецидивирующее течение

-возможна сезонность обострений(весна-осень)

-осложнения(кровотечения, перфорация) чаще возникают на фоне отчетливой клиники обострения, обычно у длительно болеющих

-заживление язв нередко происходит с образованием рубцов и деформаций

НПВП-гастропатия:

-развивается на фоне приема НПВП;роль НР в патогенезе не доказана

-чаще у женщин(они принимают НПВП)

-обычно наблюдается в пожилом возрасте

-язвы в 2 раза чаще развиваются в желудке, чем в 12-перстной кишке, обычно-в антральном отделе

-нередко имеются множественные язвы

-клиническая картина часто стертая, боли не имеют суточного ритма

-не характерны хроническое рецидивирующее течение и сезонность

-может дебютировать с острого кровотечения или перфорации

-заживление язв часто происходит без образования рубцов и деформаций

-наблюдается улучшение после отмены НПВП

Диагностика. Клинический анализ крови(исключить анемию). Сывороточное железо, трансферрин. Обследование на скрытую кровопотерю: реакция Грегерсена, тест с введением эритроцитов, меченных хромосов -51. ФГДС выявляет гиперемию слизистой с подслизистыми кровоизлияниями,эрозии(у 50%) и язвы(у 25%). Язвы нередко множественные, кратерообразные и не имеют вокруг воспалительного вала. Реже изменена 12-перстная кишка. Особенностью НПВП-ГП считается нередкое несоответствие ФГС-картины: до половины жалующихся на диспепсию не имеют изменений при ФГДС, в то же время до 40% больных с патологической Фгс-картиной, включая множественные язвы, не предъявляют жалоб.

Меры профилактики НПВП-ГП

1. Необходим тщательный контроль за состоянием больных(целенаправленный опрос, пальпация живота, исследование кала на скрытую кровь, при появлении жалоб-ФГДС).

2. Старинные рекомендации(прием НПВП после еды, запивая достаточным количеством воды и молоком, лучше в порошках, а не в таблетках, которые дольше задерживаются в желудке),очевидно, не уменьшают риска осложнений.

3. При назначении любых НПВП нужно стремиться применять их в меньших дозах и менее длительно. Комитет по медицинским продуктам Европейского медицинского агенства(EMEA) рекомендует использовать НПВП( в том числе и селективные) «в наименьших дозах и с наименьшей продолжительностью лечения».

4. Наиболее перспективный метод профилактики- прием относительно селективных(оксикамы:мовалис, ксефокам, пироксикам; нимесулид) и высокоселиктивные ( коксибы) НПВП.В зарубежных странах их принимают более 60% больных.В России же более 80% больных лечатся неселективными препаратами.

Оксикамы и нимесулид не менее чем в 2 раза снижают риск НПВП-ГП. Наибольшую безопастность ЖКТ обеспечивают коксибы целебрекс). Хотя, по мнению некоторых авторов, их влияние на ЖКТ не превышает влияние плацебо, все же их применение не исключает возможности развития ГП.

Именно коксибы назначаются в ситуации «необходимо, но невозможно», когда больным(например, с тяжелым ревматоидным артритом) требуется непрерывная терапия НПВП, а у них исходно имеются эрозивные и язвенные гастродуоденальные поражения. Предпочтительнее коксибы и у больных с факторами риска язвообразования в ЖКТ.

Т.н. «кризис коксибов», когда в 2004 году был изъят из продажи «рофекоксиб», поскольку он повышал у больных риск инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти, завершился благополучно.

Последующие сравнительные исследования целекоксиба подтвердили его безопастность в отношении тяжелых «кардиологических событий».

В России основная проблема, препятствующая широкому применению коксибов,- их высокая стоимость.

5. Изменение способов и форм применения НПВП не решает проблемы ГП. Парентеральное введение НПВП не может быть долгим и существенно не снижает опасности ГП6 при высокой концентрации в крови НПВП оказывает системное действие на ЖКТ. Ректальное применение НПВП в свечах создает неудобства, вызывает местные осложнения и не снижает, а по некоторым данным даже увеличивает опасность ГП. Дермальные формы( мази, гели) менее эффективны. Риск развития ГП уменьшается только первые 2 недели, а затем проявляется системное действие на ЦОГ-1.

При необходимости дезагрегантной терапии аспирином рекомендуют применять кишечно-расстворимые формы АСК( тромбо-Асс, Аспирин-Кардио, АспинатКардио и др.). При этом уменьшается прямое раздражающее действие на желудок, но сохраняется системное действие после всасывания в кишечнике. Опасность развития ГП уменьшается незначительно, тем более, что для кишечно-расстворимых форм эффективной считается доза в 300-325 мг в сутки, то есть большая, чем для «простого аспирина». Риск кровотечений из ЖКТ при использовании этих препаратов не уменьшается, а заживление эрозий и язв не ускоряется. Возможно, что эти формы аспирина могут чаще вызывать НВПВ-энтеропатию.

6. Сочетание НПВП со средствами усиливающими их эффект(«препараты-адъюванты»), позволяет уменьшить дозу НПВП. Так, при многих ревматологических заболеваниях, особенно позвоночника к НПВП добавляются средства, уменьшающие локальный мышечный спазм: мидокалм, сирдалуд,препараты токсина ботулизма типа А(они могут вводиться и внутрисуставно). Несколько уменьшить дозу НПВП позволяет и добавление витаминов группы В( препарат « мильгама композитум»), при сопутствующей депрессии-назначение антидепрессантов(феварин и др.). При остеоартрозе может быть подключен ДМСО местно.

7. При возможности проводится хотя бы временная замена НПВП на другие анальгетические средства. Это может быть парацетамол который не влияет на слизистую ЖКТ и не имеет свойств дезагреганта, т.е. не повышает опасности кровотечений. Безопасная доза парацетамола составляет до 4г/сутки для взрослых и 60мг/кг – для детей. Однако препарат оказывает только анальгетическое и жаропонижающее, а не противовоспалительное действие, поэтому при ревматологических заболеваниях длительность его применения(как замены НПВП) не должна превышать 2 недель.

Трамадол(трамал)-резервное анальгетическое средство, относящееся к опиоидам, однако не вызывающее наркотической зависимости( в 2006 г. Комитет по лекарственной зависимости ВОЗ принял решение не включать трамадол в списки средств вызывающих зависимость).

В последние годы приобретает популярность залдиар-фиксированная комбинация трамадола и парацетамола в таблетках. Препарат выписывается на обычных рецептах и не входит в « ограничивающие списки».

Позволяет уменьшить дозу НПВП препарат «нурофен-+», в котором ибупрофен сочетается с кодеином. При остеоартрозе вместо НПВП может быть назначен пероральный препарат артрофоон, содержащий аффинно очищенные антитела к ФНО-α. Уменьшает локальные боли версатис-трансдермальная терапевтическая система с 5% лидокаином, дающая пролонгированный эффект.

Вместо аспирина в качестве дезагрегантов могут быть назначены тиклопидин(тиклид), клопидогрел(плавикс), блокаторы IIb /IIIa- рецепторов(абциксимаб,эптифибатид), хотя это очень дорогостоящее лечение.

8. Сочетание НПВП с препаратами, препятствующими язвообразованию в желудке(«защитные средства», «средства прикрытия»). Они должны назначаться больным, имеющим факторы риска развития НПВП-ГП. На первом месте среди них находятся ингибиторы протонной помпы(ИПП): омепразол, нексиум, париет и др. Значительно менее эффективны Н2 гистаминовые блокаторы. Обычно применяются невсасывающиеся антациды; их надо « развести» по времени приема с НПВП. Препарат ПГЕ1 мизопростол для профилактики ГП применяется редко. Он входит, однако, в состав препараты «Артротек» ( комбинация диклофенака с мизопростолом).Недостаточно эффективный сукральфат и препараты висмута. При обнаружении НР все же проводят курс эрадикации( чаще рабепразол+кларитромицин+ метронидазол). При проведении дезагрегантной терапии аспирином предпочтительнее кардиомагнил(сочетание аспирина с гидроксидом магния в качестве антацида).

Лечение при развитии эрозивно-язвенной НПВП-ГП включает:

-отмену НПВП, по возможности-замену их на препараты, не влияющие на слизистую ЖКТ. При невозможности отмены- переход на прием косибов

-назначение ИПП(омепразол, париет). Это-средства выбора. Следует помнить что при длительном применении ИПП прогрессируют атрофия слизистой желудка и гипергастринемия, что увеличивает риск возникновения рака желудка. Существенно уступают ИПП Н2-гистаминоблокаторы, к тому же к ним возможно привыкание( « усталость Н2 рецепторов»)

-препараты ПГЕ1( мизопростол ) по эффективности не уступают ИПП, но чаще вызывают побочные явления, неудобны для больных(прием 4 раза в день) и очень дороги. Есть исследования, доказывающие что при лечении ИПП лучше заживают язвы, а при лечении мизопростолом-эрозии

-антациды назначаются с учетом их побочных эффектов. Эффективность сукральфата и препаратов висмута при НПВП-ГП не доказана.

Важно учитывать, что НПВП-индуцированные язвы заживают быстрее, чем хронические язвы при язвенной болезни.

1.3. НПВП-энтеропатия

Поражение тонкой кишки при лечении НПВП встречается значительно чаще, чем считалось ранее. В связи с ингибированием цитопротективных простагландинов в тонкой кишке возникают эрозии и я звы. В 2 раза чаще они локализуются в подвздошной кишке, чем в тощей, и нередко бывают множественными. До 40% клинически значимых кровотечений при лечении НПВП обусловлено энтеропатией. Возможны и кишечные перфорации.

Повышается проницаемость защитного кишечного барьера, в кровоток попадают пищевые макромолекулы, токсины, желчные кислоты и др.

Диарея бывает редко. Появляется синдром мальабсорбции, теряется белок.Сильнее повышают кишечную проницаемость индометацин и напроксен. Хроническая кровопотеря через кишечник приводит к анемии.

Особый вариант НПВП-энтеропатии связан с образованием подслизистых грануляций и появлением вследствие этого «диафрагмоподобных стриктур»(diapharagm-like strictures)-тонкий концентрических образований, несколько сужающих просвет кишечной трубки. Это –патогномоничный признак НПВП-энтеропатии.

Заподозрить НПВП-энтеропатию можно при сочетании следующих признаков:

-диспепсия, которая не уменьшается на фоне приема ИПП.

-железодефицитная анемия, плохо поддающаяся лечению препаратами железа per os

-гипоальбуминемия

-положительная реакция на скрытую кровь при нормальной картине ФГДС ( поскольку энтеропатия может как сочетаться с ГП, так и быть изолированной)

Клинический анализ крови(анемия). Исследование кала на скрытую кровь. Белковые фракции крови. Далее оценивается индекс маннитол/лактулоза(он понижается).

Радионуклидный тест с 51-Cr-ЭДТА показывает повышенное выделение изотопа с мочой. Выявляется повышенная потеря белка через кишечник.Определение фекального кальпротектина –белка нейтрофильного происхождения, который не разрушается кишечными бактериями и свидетельствует о текущем энтерите,- расценивается как информативный неинвазивный метод диагностики. Нормальный показатель-4-5мг/л, при лечении НПВП уровень повышается.

Фиброэнтероскопия и рентгеновские методы малоинформативны. Наиболее доказательный метод-капсульная энтероскопия. Небольшая капсула с фотокамерой за время продвижения по тонкой кишке выполняет до 60 тыс. снимков. Выявляются язвы, эрозии, диафрагмоподобные стриктуры.

Профилактика и терапия. В отличие от НПВП-гастропатии ИПП при энтеропатии не оказывают защитного действия. То же касается Н2 гистаминовых блокаторов и сукральфата. Мизопростол в некоторой степени уменьшает повышенную кишечную проницаемость. Рекомендуют терапию метронидазолом и сульфосалазином.

Наиболее важный метод профилактики НПВП-энтеропатии, вероятно, - применение коксибов.

1.4. Влияние на состояние печени

Гепатотоксические реакции при лечении НПВП наблюдаются редко(1 случай на 10 000 пациентолет). Относительно чаще такие реакции вызывают сулиндак, диклофенак и индометацин. При хронических заболеваниях печени риск гепатотоксичности повышается, поэтому лечение НПВП проводится под контролем биохимических показателей(билирубин, трансаминазы, ЩФ), а от применения 3 вышеуказанных препаратов лучше воздержаться.

К 2003 году относятся сообщения о якобы выявленной потенциальной гепатотоксичности нимесулида(найза). Это популярный, относительно селективный препарат с выраженным обезболивающим эффектом, реже чем неселективные средства вызывающий НПВП-гастропатию. Благодаря блокаде металлопротеиназ он предупреждает деградацию суставного хряща, что важно при остеоартрозе. После уточняющих исследований в 2007 г. последовала реабилитация нимесулида(по решению ЕНЕА-«гепатотоксичность нимесулида не выше чем у других НПВП»).

При хронических заболеваниях печени в качестве замены НПВП не следует назначать парацетамол, гепатотоксичность которого при передозировке доказана, в том числе-при многочисленных суицидах с приемом больших доз безрецептурного парацетамола и смертельным исходом из-за острой печеночной недостаточности.

1.5.Патология сердечно-сосудистой системы и лечение НПВП

1.5.1.Артериальная гипертензия

НПВП, благодаря влиянию на метаболизм ПГ, вызывают повышение АД. На этом была основана рекомендация применять индометацин при НЦД по гипотоническому типу. Важнее, однако, то ,что в пожилом возрасте у больных часто сочетаются АГ и ревматологические заболевания: остеартроз, спондилопатии и др. При исходно нормальном АД его повышение при лечении НПВП обычно не превышает 5мм.рт.ст.

У больных с АГ реакция может быть более значительной.

Подъему АД способствуют ухудшение печеночного кровотока при снижении синтеза ПГ, задержка натрия, активация РААС и САС при лечении НПВП. Практически важно, что НПВП, особенно неселективные, снижают антигипертензивное действие и АПФ, диуретиков и бета-блокаторов. Примерно на 30% ухудшается эффективность контроля за АГ.

При использовании НПВП у больных с АГ необходим тщательный контроль АД и при необходимости повышение дозировок антигипертензивных Средств. Оптимальным в таких случаях может быть применение целекоксиба( влияние которого над АД практически не отличается от влияния плацебо) в сочетании с амлодипином, так как в гипотензивном действии антогонистов кальция простогландины прямого участия не принимают.

Исследовался вопрос о целесообразности часто используемой комбинации ИАПФ и аспирина в качестве дезагреганта,так как они разнонаправлено влияют на синтез простогландинов. Негативные последствия такого сочетания не нашли подтвержения.некоторые врачи опасаются проводить дезагрегантную терапию аспирином при высоком АД, ожидая повышение риска геморрагического инсульта. В этих случаях условием для аспиринопрофилактики является предварительное эффективное снижение АД.

1.5.2. хроническая сердечная недостаточность.

НПВП могут усиливать проявления ХСН или провоцировать манифестацию латентной СН. Риск усугубления симптоматики ХСН у принимающих НПВП в 5-10 раз выше,чем у не принимающих их. Этому способствует влияние на метаболизм ПГ, снижение почечного кровотока и КФ , повышение уровня ФНО-α,задержка натрия воды.

У больных могут увеличиваться отеки при параллельном снижении эффекта диуретиков. Удваивается число госпитализаций больных: каждая 5-я госпитализация спровоцирована приемом НПВП. Может повышаться концентрация сердечных гликозидоа. Ослабляется эффект ИАПФ-наиболее ценных средств лечение ХСН. С учетом этих данных следует избегать назначение НПВП больным ХСН без острой необходимости.

1.6. аспирининдуцированные респираторные заболевания

1.6.1. полипозная риносинусопатия(ПРС)

ПРС встречается у 1-2,7 % населения. Среди больных БА ее частота достигает 7-15%. Больные с ПРС составляют 20-30% пациентов ЛОР-отделений и 5% среди обращающихся к лор-врачу амбулаторно.

Этиология ПРС неясна. Обсуждается роль врожденных и приобретенных дефектов мукоцилиарной системы,местного иммунодефицита, инфекционного фактора(бактериальная и грибковая инфекция) . аллергическая настроенность выявляется у 60% больных. Непереносимость аспирина и других РПВП наблюдается у 43-62%. Ключевую роль в патогенезе играют эозинофильное воспаление и провоспалительные цитокины(ИЛ-3,ИЛ-5,ФНО-α,эозинофильный катионный протеин). Доказано генетически обусловленное увеличение продолжительности жизни эозинофилов(больше нормальных 2 месяцев). При непереносимости НПВП нарушен метаболизм арахидоновой кислоты.(см.1.6.2.)

Морфологически полипы представлены отечной тканью,инфильтрированной эозинофилами, нейтрофилами и метаплазированным эпителием.

Клинические проявления ПРС- заложенность носа,блокада,а в тяжелых случаях –потеря носового дыхания,ощущение дискомфорта в носу, чувство «инородного тела» ,выделения из носа (ринорея), слизистые или-привоспаление-слизисто-гнойные,нередко обильные; чихание ,зуд в носу, снижение обоняния-вплоть до полной аносмии, которая может быть опасной( например,не ощущается утечка газа в квартире); болевые ощущения в области носовых пазух, частые головокружения.

ПРС часто(50-70%)сочетается с «аспириновой» БА,нередко предшествует ей за несколько лет, но может быть и самостоятельным заболеванием. ПРС утяжеляет течение БА, способствует формированию стероид-зависимого фенотипа БА.

Диагностика. Консультация лор-врача. Риноскопия( иногда вызываются гроздья полипов). Рентгенография и КТ придаточных пазух носа. Передняя риноменометрия с оценкой назального объемного потока и назального сопротивления. Исследования риноцитограммы (эозинофилия). Выявление непереносимости аспирина-см. 1.6.2.

Лечение. При непереносимости аспирина исключить его влияние полностью невозможно, даже не принимая НПВП. В организм поступают пищевые салицилаты (список содержащих их фруктов, ягод и овощей очень велик), а также консерванты и пищевые красители. Этим поддерживаются рецидивирующее эозинофильное воспаление и рост новых полипов.

Десенситизация аспирином проводится чаще по упрощенной схеме,но с длительным (минимум 9 месяцев)приемом поддерживающих доз. При этом повышен риск НПВП-гастропатии и энтеропатии. Более безопасен метод топической интраназальной десенситизации: распыление растворимого аспирина в полости носа в небольших дозах,через день – в течении 6 месяцев.

Показана глюкокортикостероидная терапия в различных вариантах:

- использование интраназальных форм ГКС (аэрозоли,капли): флукиказон пропионат( фликсоназе,фликсотид), мометазон фуроат в виде аэрозоля;

-т.н. «медикаментозная полипотомия» (А.С.Лопатин,2002) –короткие курсы системных ГКС ( например, преднизолона-0,5 мг/кг) в течение 10 дней с последующим ступенчатой отменой за 5 дней. Метод рекомендуется, если противопоказано хирургическое лечение полипов;

- тетракозатид(синтетический полипептид со свойствами АКТГ)- курсы в виде 2 инъекций по 1 мг с интервалом в 2 суток, 2-3 раза в год;

- менее разработано введение депонированных ГКС в области полипов.

Антогонисты лейкотриеновых рецепторов( аколат и др.) менее эффективны в лечении ПРС, чем при аспириновой БА. Применяются симптоматические средства- назальные деконгестанты.

Хирургическое лечение играет важную роль при ПРС, особенно после разработки эндоскопических методов удаления полипов- с гораздо меньшей травматичностью и болезненностью ,чем при удалении петлей.

Существуют 2 тактических подхода:

- проводить хирургическое лечение при неэффективности консервативной терапии;

- начинать с хирургического удаления полипов, а затем проводить местное консервативное лечение и

- при необходимости- десенситизацию аспирином.

При сочетании ПРС и БА хирургическое лечение проводится в фазу ремиссии астмы.

1.6.2. НПВС-зависимая (Аспириновая бронхиальная астма)

Анамнетически этот вариант может быть установлен у2-6% больных БА,при проведении провакационных проб –у 10-20% и даже 35-40% согластно разным авторам. В 2 раза чаще он встречается у женщин. Возможны и семейные случаи )( тип наследования не установлен).

Полная астматическая триада Фернана-Видаля (БА,полипозная риносинусопатия,непереносимость аспирина) имеется у 30-40% больных,неполная(« неразвернувшаяся триада») –у 60-70%.

В патогенезе аспириновой БА большое значение придается нарушению метаболизма арахидоновой кислоты. НПВП,блокируя ЦОГ, тормозят циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты,который направлен на синтез простогландинов и тромбоксана. Метаболизм переключается на липоксигеназный путь( с участием фермента 5-липоксигеназы). Арахидоновая кислота окисляется, образуются лейкотриены, провоцирующие бронхиальную обструкцию: С4,D4,Е4 и др. развивается спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, стимулируются хемотаксис эозинофилов, клеток воспаления.

Для проявления подобного эффекта НПВП необходима особая(генетическая) предрасположенность. Так, полиморфизм генаLT-C4-синтазы нарушен у 70% больных аспириновой БА. Выявлена замена нуклеотида в гене маркера Th1-хелперов и др.

Иммунологические механизмы,по-видимому, не участвуют в патогенезе:при «чистой» аспириновой БА уровень IgE в крови не повышен. Не исключается прямое действие аспирина на тучные клетки. Имеет значение и «воспалительный рино-бронхиальный рефлекс», если БА сочетается с аспириновой ПРС.

Аспириновая БА может быть изолированной или сочетаться с другими клинико-патогенетическими вариантами( атопическим, инфекционно-зависимым и др.)

Нередко заболевание начинается с ПРС. Около половины их этих больных в последующем заболевают аспириновой БА. Провоцирующим астму моментом может быть хирургическое вмешательство по поводу полипоза.

Предшественником аспириновой БА может быть «неаллергический ринит с эозинофильным синдромом»( NARES), также связанный с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, но протекающий без образования полипов, с выраженным повышением уровня эозинофилов в крови и назальном секрете.

Непереносимость НПВП выявить анамнестически и не так просто. Больные могут редко позьзоваться НПВП и не улавливать связи с приступами БА. Возможны замедленные реакции на аспирин. «затемняют» картину и прием бронхолитических препаратов,кортикостероидов.

Наиболее выраженное действие оказывают неселективные НПВП. Особенно опасно парантеральное введение (внутримышечно, внутривенно), меньше пероральное и ректальное. При использовании селективных препаратов( оксикамы, нимесулид,коксибы) бронхоспастические реакции и встречаются реже (от 6 до 30% больных) и выражены слабее: селективные НПВП в гораздо меньшей степени направляют метаболизм арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути, и этот процесс обычно не достигает «критической точки». Имеет значение и величина принятой дозы.

После спровоцированного НПВП приступа на 24-72 часа наступает толерантность к НПВП. Это время необходимо для ресинтеза ЦОГ и восстановления простогландиновойго метаболизма.

Клиника аспириновой астмы характеризуется тяжелым и упорным течением. Эти больные чаще других попадают в отделения интенсивной терапии. Наиболее тяжелая реакция-астматический статус. Удушье может сопровождаться покраснением лица,конъюктивитом, уртикальными реакциями,отекомКвинке, повышением температуры. Возможны диарея,боли в животе,тошнота, рвота. Описаны реакции по типу анафилактический шока.

О полипозной риносинусопатии см.1.6.1. иногда у больных выявляется полипоз желудка, мочевого пузыря. У женщин с аспириновой БА наблюдаются частые нарушения менструального цикла, случаи невынашивания беременности, более ранее наступление менопаузы. У каждого 6-го больного выявляется патология щитовидной железы.

Диагностика. Характерна эозинофилия в крови,мокроте, ЖБАЛ, носовом секрете. Повышены уровни ЛТ-Е4 в моче и ЛТ-С4 в назальном лаваже.

Методикой in vitro выявляется повышенная продукция ЛТ при инкубации клеток крови с индометацином. Наиболее достоверный способ диагностики-провокационная проба с аспирином. Однако она опасна и не рекомендуется к широкому применению. Проще и спокойнее рекомендовать больным БА в сочетании с ПРС избегать приема НПВП,особенно аспирина.

Если проба проводиться,то только в стационаре и опытным специалистом. К ней допускаются больные, у которых ОФВ1 составляет не менее 65-70% от должной величины. Аспирин принимается внутрь или проводиться ингаляция лизин-аспирина. Контролем служит исследование бронхиальной проходимости.

Лечение. Прежде всего необходимо исключить прием НПВП. Больные должны быть знакомы с перечнем основных препаратов этой группы,их селективностью(степенью опасности), знать комбинированные препараты,в состав которых входят НПВП (аскофен, цитрамон, седалгин, пенталгин, баралгин, андипал, теофедрин и т.д.). при головной, зубной боли и т.п. – используются другие анальгетики( парацетомол, трамадол). Однако парацетомол может все же провоцировать удушье у 4-5% больных. Поэтому его доза не должна превышать 500мг и необходимо наблюдать за больным в ближайшие часы. Отказ от НПВП обычно не приводит к полному выздоровлению, но уменьшает тяжесть БА.

Существуют традиционные диетические рекомендации при аспириновой БА с исключением т.н. природных салицилатов (в овощах, фруктах, ягодах, орехах, сухих винах, пиве и т.д.) ,консервантов,желтого и зеленого красителя тартразина в составе пищевых продуктов ( и в покрытии некоторых лекарств). Однако, как указывалось, перечень этих продуктов очень велик, работы последнего времени в значительной степени отрицают роль некоторых консервантов ( бензоата натрия) и значение тартразина. Последний не ингибирует ЦОГ , не вызывает бронхоспазма у большинства больных аспириновой БА, а редкие реакции на тартразин, видимо, обусловлены ГНТ и опосредуются иммуноглобулином Е. очевидно, необходимо индивидуализированное исключение только тех пищевых продуктов, прием которых провоцирует у данного больного бронхиальной обструкции.

Терапия. Основу лечения составляют ингаляционные ГКС, и используемые в высоких дозах (беклометазон, пульмикорт, бенакорт, фликсотид и др.). удобен альдецин, имеющий носовую насадку для параллельного лечения ПРС, а также препараты, сочетающиеся ингаляционные ГКС и бронхолитики (симбикорт,биастен, секретид мультидиск). В особо тяжелых случиях прибегают к системным ГКС.

В комплексное лечение включают антогонисты лейкотриеновых рецепторов: зофирлукаст(аколат), монтелукает(сингулар) и др. исследуются блокаторы 5-липоксигеназы (зилеутон), селективные ингибиторы тромбоксан А2-синтетазы (доминан). С учетом повышения уровня серотонина и нарушенного обмена мелатонина при аспириновой БА рекомендуются пептидные биорегуляторы: препараты эпифиза (эпиталамин, эпифамин).

Десенситизация аспирином проводиться у больных , которым прием НПВП необходим в связи с серьезными сопутствующими заболеваниями,обычно ревматологическими. С помощью «микропровокаций» аспирином формируются толерантность к нему. Основная часть курса проводится в стационаре и только опятным специалистом. Существуют более быстрые и более медленные схемы десенситизации.

При язвенной болезни должна использоваться ингаляционная методика с лизин-аспирином. Проверка эффективности десенситизации-провокационный тест с аспирином. В дальнейшем проводится поддерживающая терапия. При плохой переносимости десенситизации полезен сеанс гемосорбции для снижения чувствительности больного к НПВП.

1.7. нефропатии

Применение НПВП на фоне хронических заболеваний почек нежелательно или требует особой осторожностью. Влияние НПВП на систему ПГ и водно-солевой обмен может спровоцировать явную или скрытую ХПН. Возможно повышение АД, нарастание отеков. Более вероятная нефротоксичность у неселективных НПВП.

1.7.1. острый интерстициальный нефрит(ОИН)

Это острое абактериальное недеструктивное воспаление интерстициальной ткани почек с преимущественным поражением канальцев. Мужчины и женщины заболевают одинаково часто.

В 80-90% случаев ОИН возникает в связи с медикаментозной терапией. Реже (10-12%) фигурируют другие этиологические факторы: бактериальные и вирусные инфекции, системные заболевания, признаются и идиопатические случаи. Перечень препаратов, на фоне использования которых развивается ОИН, очень велик. Среди них не последнее место занимает НПВП. Доза и длительность приема значения не имеют, так как патогенез заболевания в большинстве случаев иммунный. Лекарства выступают в роли гаптенов. Образуются антитубулярные антитела, а также аутоантитела, перекрестно реагирующие с базальной мембраной канальцев. Не исключается участие в иммунологических реакциях белка Тамма-Хорсфалла (нормального секреторного белка канальцев),а также протеинов щеточной каймы канальцев.В патологическом процессе участвуют гуморальные и клеточные иммунные факторы.

Клиническая картина варьирует от стертой(абортивной) до развернутой формы. В последнем случае- на фоне лечения ем или иным препаратом -появлявляются боли в пояснице ( при остром отеке интерстиция растягивается почечная капсула), слабость, головные боли, тошнота. В 80% случаев – лихорадка. Повышение АД не характерно, отеков как правило не бывает. Примерно у 1/3 больных наблюдается переходящая макулезная сыпь. Характерна полиурия (чаще 2,0-2,5 л) со снижением относительной плотности мочи, сочетающаяся ( что необычно) с нарастанием уровня креатинина. Это так называемая острая обратимая полиурическая почечная недостаточность (банальная ОПН начинается с олиго - или анурии). Только в редких случаях ОИН бывает короткой (до12часов) период олигурии. Течение болезни обычно благоприятное. Большинство больных выздоравливает в срок от 2 до 4 недель. Дольше других проявлений сохраняется гипостенурия. Возможно затяжное течение. Переход в хроническую нефропатию не характерен.

Диагностика. В анализе крови возможна эозинофилия. При ОИН, связанном с приемом НПВП, она бывает реже, чем при лечении другими препаратами. В анализе мочи – протеинурия (до 1г\сутки), микрогематурия, редко – эритроцитарные цилиндры: «стерильная» лейкоцитурия, нередко с преобладанием эозинофилов; ранняя и стойкая гипостенурия.

В первые же дни на фоне полиурии парадоксально повышается уровень креатинина. Чаще он нормализуется через 1-2 недели. Возможна гипокалиемия ( при обычной ОПН – чаще гиперкалиемия).Возможен канальцевый ацидоз. Клубочковая фильтрация в пробе Реберга нормальная. При УЗИ выявляются нормальные размеры почек или их симметричное небольшое увеличение, повышена эхогенность коркового слоя, ЧЛС не изменена.

Биопсия почки (наиболее достоверный, но далеко не всегда применяемый метод) выявляет отек интерстиция, его неравномерную очаговую инфильтрацию плазматическими клетками, лимфоцитами и эозинофилами. Дистрофия эпителия канальцев, а в тяжелыхслучаях – атрофия его, наличие в составе эпителия пенистых клеток. Поражение клубочков и сосудов почек не характерно.

При дифференциальной диагностике ОИН с острым гломерулонефритом учитывается, что при остром ГНФ пусковым фактором является обычно инфекция, вначале возникает олигурия, при развернутой форме – отеки, АГ. Креатинин повышается спустя 2-3 дня олигоанурии, а в период полиурии снижается. Характерна гиперкалиемия. Относительная плотность мочи нередко повышена. При биопсии изменения касаются клубочков.

Терапия. Большинство больных ( около 70%) не требует специального лечения. Достаточно убрать принимаемое лекарство. Коррекция гипокалеимии. Антигимтаминные препараты. В тяжелых затяжных случаях-кортикостероиды, позволяющие быстро уменьшить отек интерстиция (это-около 2% больных). В случаях олигурии-диуретики, гепарин, курантил. Сеанс ГД требуется у единичных больных.

1.7.2. Анальгетическя нефропатия (хронический интерстициальный нефрит).

Анальгетическая нефропатия (АНП) - специфицечкое почечное осложнение при лечении НПВП. АНП - вариант хронического интерстициального нефрита (ХИН). Ее следует дифференцировать с другими вариантами ХИН, связанными с приемом другими препаратами (каптоприл, Д-пеницилламин, противосудорожные средства, препараты золота и др.), избытком иксолатов, гиперкалциемией, воздействием тяжелых металлов (свинец, кадмий, цинк и литий), гиперурикемией при подагре, радиационным поражением почек, балканской эндемической нефропатией. ХИН в любом случае не является исходом ОИН. ОИН и ХИН – это совершенно разные заболевания.

Анальгетическая нефропатия чаще развивается у женщин старше 30 лет, длительно и без контрольно принимающих анальгетики. Чаще АНП наблюдается у представителей низшего социального слоя, алкоголиков, наркоманов. Частота злоупотребления анальгетиками в популяции доходит до 8-10%. Считается, что суммарный прием 35 грамм анальгетиков ежегодно а течение трех лет подряд может приводить к развитию АНП.

У ряда больных формируется лекарственная зависимость от анальгетиков. Описаны случаи апстинентного синдрома, при котором может помочь сеанс гемосорбции.

В прошлом чаще всего АНП вызывали фенацитин («фенацитиновая почка») и амидопирин, сейчас - различные НПВП.

АНП развивается в следствии прямого нефротоксического действия избытка НПВП. В большей степени поражается мозговое вещество почек. Не у всех злоупотребляющих анальгетиками развивается поражение почек. Для реализации токсического действия могут иметь значение генетические дефекты (врожденная почечная микродисплазия: кистоз канальцев, мультигломерулярность и тп), также предшествующие травмы поясничной области. Прямых доказательств роли иммунологических механизмов в патогенезе АНП нет.

У многих больных клинические симптомы могут отсутствовать и заболевание почек диагностируется только на стадии ХПН. Других беспокоит слабость, утомляемость, тупые боли в пояснице. Отеков не бывает, АГ выявляется примерно у 1/3 больных и часто бывает транзиторной. Обнаруживается тенденция к полиурии, никтурии.

Осложнения АНП (при остром поражении сосудов папиллярной зоны) бывает некроз почечных сосочков – с картиной почечной колики (без нефролитиаза), переходящей макрогемотурией, повышением температуры.

Многим больным с АНП ставится ошибочный диагноз хронического пилонефрита.

Обычно наблюдается медленное прогрессирование с постепенным вхождением в ХПН. Иногда ХПН развивается за 5-6 лет, иногда - за 20 лет и больше.

Возможно присоединение пилонефрита, если в интерстиции попадают бактерии. Иногда присоединяется мочекаменная болезнь. Повышается риск развития карциномы мочевыводящих путей.

Диагностика. А анализе крови анемия, нередко более выраженная, чем она должна быть при имеющемся уровне креатинина. Снижена относительная плотность мочи. Умеренный мочевой осадок: небольшая протеинурия, микрогематурия, асептическая лейкоцитурия.

Бактериурии нет. Нарушена концентрационная функция почек в пробе Земницкого. Значительно позже снижается скорость клубочковой фильтрации.

Следствием повреждения проксимальных канальцев могут быть канальцевый ацидоз (данные КОС,РН мочи), почечная глюкозурия. Поражение дистальных канальцев приводит к потере кальция, иногда к развитию «соль - теряющей почки» (смотря уровень натрия в крови и моче), канальцевой гиперкалиемии. Под воздействием НПВП возникает аминоацидурия, повышается экскреция с мочей ЛДГ, ЩФ, бета-глюкуронидазы.

При УЗИ почек возможна симметричная (в отличие от хронического пиелонефрита) уменьшение размеров почек. ЧЛС не изменена.

При биопсии почек выявляются интерстициальный отек и клеточная инфильтрация (лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги и другие). Атрофия канальцев, постепенное развитие соединительно ткани. Рубцы в интерстиции разделены зонами нормальной паренхимы. Склероз почечных сосочков в зонах бывшего папиллярного некроза. Фенацитин ранее вызывал коричневую пигментацию почечных сосочков. Клубочки сморщены только в фиброзных зонах, а вне их – не изменены (в этом-отличие ХИН от гломерулопатий с вторичным тубулоинтерстициальным компонентом). Пр имунногистохимических исследованиях антитела и комплемент чаще всего не выявляется.

Лечение. Важно по возможности более ранняя диагностика т.к. отмена препарата (НПВП) приводит к приостановке прогрессирования процесса. Назначаются симптоматические средства (при АГ, электролитных нарушениях) и средства, улучшающие почечный кровоток.

При поздней диагностике проводится активная заместительная терапия: диализы, трансплантация почки.

1.8. Влияние НПВП на ЦНС.

У 1-3% принимающих НПВП могут возникать головные боли. Реже бывают головокружения, шум в ушах, сонливость (если она возникает, следует воздержаться от вождения автомобиля).

1.8.1.Синдром РЕЯ у детей

Синдром РЕЯ – острое состояние , возникающее у детей и подростков (чаще в возрасте 4-12 лет) при лечении лихорадки аспирином при вирусных заболеваниях ( грипп, корь, ветряная оспа).

Для возникновения этого редкого осложнения кроме текущей вирусной инфекции и применения аспирина, необходимо чтобы у ребенка имелся врожденный дефект фермента, участвующего в бета-окислении липидов. В результате нарушения метаболизма бета-оксимасляной кислоты и ингибирование окислительного фосфорилирования возникает генерализованная митохондриальная дисфункция с преимущественным поражением головного мозга и печени. Для реализации провоцирующего эффекта аспирина достаточно обычной терапевтической дозы.

Через 5-6 дней от начала вирусной инфекции (с предшествующим приемом аспирина для уменьшения лихорадки состояние ребенка резко ухудшается: быстро прогрессирует энцефалопатия с отеком мозга (тошнота, рвота, заторможенность, дезориентация, психомоторное возбуждение, у маленьких детей судороги, у детей до года – напряжение большого родничка).

Без лечения- переход в сопорозное состояние и мозговую кому. Параллельно развивается острая жировая дистрофия печени с вырадженным повышением почечных ферментов; при этом желтуха возникает редко. Средний показатедь смертности-30%, у маленьких детей,больше.

Лечение: немедленное отмена аспирина. Госпитализация в РО, где проводится интенсивная терапия отека мозга. Энцефалопатии и почечной недостаточности.

Принятое в США в 1980 году решение о запрете использования аспирина в случае вирусной лихорадке у детей привело к резкому снижению частоты синдрома Рея( от 100 случаев в год до 1-2) . для снижения высокой температуры может быть применен ибуброфен, который не вызывает синдрома Рея, и –немедикаментозные методы(обтирание и влажные обертывания, холод на область круглых артерий,теплая ванна и т.п.) .

1.9. пробные побочные эффекты.

При лечение НПВП изредка могут возникать кожные сыпи, крапивница, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лейкопиния, тромбоцитопения. При использовании дермальных форм НПВП( мазей и гелей) описаны развития фотосенсибилизации кожи.

1.10. влияние НПВП на концентрацию других препаратов

Как уже указывалось, НПВП могут повышать концентрацию сердечных гликозидов, ослабляют действие диуретиков и гипотензивных средств( кроме дегидропиридинов). При сочетании калийсберегающими диуретиками наблюдается более выраженное повышение уровня калия . НПВП повышают концентрацию метатрексата и циклоспорина с увеличением их нефротоксичности. Тоже касается препаратов лития . при комбинации

НПВП с хинолонами может появиться наклонность к судорогам. Сочетание с гипогликемическими препаратами требуют более строгого контроля гликемии. Нежелательно одновременное применение НПВП и непрямых антикоагулянтов из-за повышения риска кровотечения.

1.11. НПВП и беременность

Применение НПВП у беременных допускается только в случаях крайней необходимости ( когда « польза для матери больше, чем риск для плода»). В 1 и 2 триместрах беременности это связано с возможным негативным воздействием плода, в 3 триместре – с опастностью угнетения сократительной способностью матки.

Многообразие побочных эффектов НПВП не может быть основанием для негативного отношения к этой группе лекарственных средств. У многих больных они незаменимы. Однако использование НПВП требует от врача тщательного контроля за состоянием больных, раннего выявления нежелательных эффектов,использования мер профилактики и коррекции.


4492349303051268.html
4492402467725007.html
    PR.RU™